近日，德国马克斯普朗克胶体与界面研究所的刘凯萌和Martina Delbianco在《自然•化学》（Nature Chemistry）上发文，报道了一种可折叠的聚糖分子，能够在水中催化化学反应。这种糖催化剂由一个识别位点（识别含有芳香环的化合物）以及一个催化位点组成，具有结构刚性、可被模式化调控的特点。这样的设计能够使得该聚糖折叠体（glycan foldamer）分子在水相中催化Pictet-Spengler反应以修饰色氨酸以及含有色氨酸的多肽。这一成果展示了第三大类生物分子——糖分子在化学生物学中的重要应用前景。

聚糖折叠体作为催化剂。图片来源：Nat. Chem.

在自然界中，催化一般与蛋白质和部分RNA直接相关。化学家们从中汲取灵感，创造了以合成肽等分子为基础的催化剂。基于非共价键的作用，这些骨架可编辑的分子具有稳定的三维构象。它们由两个关键的部分组成：1）键合位点，用于和化学反应底物或中间体相互作用；2）催化位点，用于催化反应。化学家们将这两个位点组装在一起，形成空间上相互靠近的关系。这样的设计能够使这些催化剂提高反应的立体选择性或者位点选择性，亦或加速反应进程。在本文中，作者将这样的设计思路扩展到第三大类生物分子——糖分子上。

自然界中存在的单糖种类超过一百种，这远多于组成蛋白质的天然氨基酸的二十种。糖上含有的多个指向不同方向的羟基，除了提供了丰富的手性环境，还能够进一步被化学修饰。不仅如此，在氢键和疏水性的协同作用下，糖还可以与其他分子形成多种相互作用。这样看来，糖分子具有其内在的优势来实现催化功能。试想，设计一个以糖分子为骨架的催化剂，不仅能够推动糖合成以及糖构象分析的发展，同时还会增进人们对糖和其他分子相互作用的理解。

图1. 课题设计: a. 在自然界，糖和蛋白质的识别有赖于“CH-π”相互作用；b. 天然结构唾液酸化的路易斯抗原X; c. 糖催化剂的设计。图片来源：Nat. Chem.

在设计上，作者从大自然中寻找灵感，首先是寻找关于糖的相互作用。在糖和蛋白相互作用的区域，经常会发现一些含有芳香环的结构。在一种被称作“CH-π”的弱相互作用下，富电子的芳香环能够与糖上缺电子的碳氢键相互吸引，这是糖和蛋白识别的重要分子基础（图1a）。作者尝试将这种相互作用引入到糖分子催化剂上，用来吸引芳香环化合物，进而使得被招募而来的芳香环在空间上靠近催化位点。在催化剂骨架的设计上，作者以天然的糖结构——唾液酸化的路易斯抗原X为基础（图1b），该天然聚糖在结构上有两个特点：1）拥有一个向外延伸出去的唾液酸“臂膀”；2）一种非传统的氢键作用维持了它三维结构的稳定性。在此基础上，作者主要做了两点调整（图1c）：1）将唾液酸“臂膀”替换成β半乳糖“臂膀”，因为β半乳糖的多数缺电子碳氢键指向同一个面，特别适合和芳香环形成“CH-π”相互作用；2）在不破坏构象稳定性的情况下，将其中的岩藻糖换成鼠李糖。这样一来，C-4位置的羟基朝向会更加靠近相互作用位点，能够更加方便地安装一个催化位点，进而能够催化化学反应。

图2. 糖分子催化色氨酸的化学反应。图片来源：Nat. Chem.

作者首先探究了糖骨架的构象。结果显示设计出的糖骨架结构具有刚性，而且用来形成“CH-π”相互作用的β半乳糖朝向和作者的预期一致，指向内部。接下来作者测试了糖骨架与色氨酸形成“CH-π”相互作用的能力。结果表明，该相互作用主要集中在β半乳糖上。在这些结果的基础上，作者在糖骨架上安装了一系列不同的路易斯酸催化位点，得到一系列催化剂，用来催化色氨酸的Pictet-Spengler反应。作者发现能够形成较强的“CH-π”相互作用的4mer-IV的催化效果最好，这证明了“CH-π”相互作用和催化能力的相关性。为了进一步验证这个结论，作者合成了4mer-IV的两个同系物：一个是没有β半乳糖相互作用位点的3mer，另一个具有葡萄糖相互作用位点（形成的“CH-π”相互作用较弱）的4mer-V。相比于4mer-IV，这两个同系物的催化效果较差。这进一步验证了“CH-π”相互作用在催化过程中的重要性。

总结

作者设计了一个聚糖折叠体分子，在“CH-π”相互作用下能够识别含有芳香环的化合物，在水相的环境中可以催化Pictet-Spengler反应来修饰色氨酸以及含有色氨酸的多肽。这些发现表明了糖分子通过理性设计成为催化剂的巨大潜力，为化学生物学研究提供了新的工具。此外，这些结果暗示，我们是否忽略了这种可能性——在自然界里糖分子也具有像蛋白酶一样的催化功能。这方面的研究将会打开糖科学以及生物学的全新研究视角。

A glycan foldamer that uses carbohydrate–aromatic interactions to perform catalysis

Kaimeng Liu & Martina Delbianco

Nat. Chem., 2025, DOI: 10.1038/s41557-025-01763-6

作者信息

本文第一作者：刘凯萌，2016年于中国农业大学获得学士学位，2021年于北京大学获得博士学位，师从叶新山教授。2022年至今在德国马普所胶体与界面研究所Peter H. Seeberger教授的部门Martina Delbianco小组从事博士后研究。目前已以第一作者的身份在Nat. Chem.、Angew. Chem. Int. Ed. 等知名国际期刊上发表多篇论文，研究方向为通过糖和其他分子的互作机制来解锁糖的催化功能。

本文通讯作者Martina Delbianco博士，糖科学领域的新星，目前已在德国柏林自由大学、马普所获得终身教职，以第一作者或通讯作者的身份在Nature、Nat. Chem.、J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed. 等知名国际期刊上发表多篇论文，研究方向为糖的结构和功能的关系，包含了糖的折叠以及糖的自组装研究。